Wirkung des Insulins auf das Gehirn – Geschlechtsunterschiede

Während des Studiums lernt man, gerade in der Vorklinik, viel über die den Stoffwechsel regulierenden Hormone. Hier wird besonders ausführlich das Insulin behandelt: der Fokus lag hierbei hauptsächlich auf der Synthese, dem Sekretionsmechanismus der B-Zellen und der Wirkung auf den Stoffwechsel.

Im Rahmen des Nachwuchsförderungsprogramms der DDG hielt Dr. Kleinridders vom DIFE einen Vortrag über die Wirkung des Insulins auf das zentrale Nervensystem und zentrale Insulinresistenz – ein Aspekt der Insulinwirkung der mir bis dahin nicht wirklich bewusst war. Zusätzlich ging er bei einem weiteren Vortrag auf geschlechtsspezifische Unterschiede ein.

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Eine „Endlos-Schleife“ oder der Beginn einer künstlichen Bauchspeicheldrüse

Das selbstständige Blutzucker-Messen und Insulin-Spritzen könnte durch die neuen digitalen Technologien schon für viele DiabetespatientInnen nicht mehr nötig sein.

Ein „Closed-Loop-System“ könnte das Leben vieler PatientInnen enorm erleichtern. Bei solch einem „Closed-Loop-System“, einem „geschlossenem System“, wird die Insulingabe mithilfe von kontinuierlicher Glukosespiegelmessung automatisch geregelt. Hierbei werden Blutzuckermessgerät und Insulinpumpe über eine Verarbeitungseinheit (bspw. Mikrocontroller, eingebettete Systeme) verbunden. Dabei kommunizieren Sensor und Pumpe drahtlos miteinander und geben Messdaten an ein zentrales System weiter. Dieses System kann somit selbstständig den Insulin- und folglich den Blutzuckerspiegel des Anwenders regulieren. Bereits auf dem Diabetes Kongress 2017 berichteten Experten über weitere Entwicklungen und Fortschritte. Aktuell kann man bereits auf viele Erfahrungsberichte von privaten „Loopern“ zurückgreifen, die sich bisher in Eigenregie ein „Closed-Loop-System“ bauen mussten. Die Zulassung solcher Systeme scheitert an der rechtlichen Frage der Haftung für Personenschäden (im schlimmsten Fall dem Tod des Patienten). Klinische Studien zu „Hybrid-Closed-Loop-Systemen“, die in den USA bereits behördlich zugelassen wurden, zeigten positive Ergebnisse. Negative Ergebnisse beruhen häufig auf Anwendungsfehlern. Dies soll nicht bedeuten, dass die Patienten nicht in der Lage wären, diese Geräte richtig zu bedienen. Aber es ist eine kompetente Schulung notwendig. So würden viele Probleme nicht auftreten und die Zufriedenheit der Anwender könnte nochmals gesteigert werden. Einige Hersteller streben die Zulassung in Europa an. Patienten in Deutschland müssen sich aber wohl noch gedulden: Ein erstes System soll bei uns in Deutschland erst nächstes Jahr verfügbar sein. Es ist zu wünschen, dass bald auch in Deutschland viele Patienten von den Innovationen profitieren können. Zusätzlich werden in den nächsten Jahren Themen wie künstliche Intelligenz die Medizinbranche weiter revolutionieren und die Lebensqualität der Menschen verbessern.

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Was gibt es Neues unter der Sonne?

Intraperitoneale Insulinapplikation

In der Therapie vom Typ-1-Diabetes spielt Insulin die Hauptrolle und kann in verschiedenen Formen appliziert werden, z.B. s.c. und i.v. Dass Insulin auch intraperitoneal appliziert werden kann, war für mich eine neue Information. Mit dem aktuellen Stand der Therapie vom Typ-1-Diabetes hat sich das Symposium „Was gib es Neues unter der Sonne?“ geleitet vom Prof. Dr. Lutz Heinemann und Dr. Michael E. Trautmann beschäftigt.

In einem der Vorträge wurde vom Herrn Dr. Bernhard Gehr aus Bad Heilbrunn eine der längst probierten aber kaum bekannten Applikationsformen des Insulins dargestellt, nämlich die intraperitoneale Insulinapplikation.  Der erste case report mit diesem Applikationsform erschien im Jahr 1971[1]. Die Idee stammte von den Nephrologen, die im Rahmen der peritoneal Dialyse Insulin verabreicht haben und daraus entwickelte sich letztendlich die Continuous intraperitoneal Insulin Infusion (CIPII) bzw. Roche Accu-Chek DiaPort. Diese Applikationsform bereitet eine zuverlässige und schnelle Insulinwirkung (ähnlich i.v.) und funktioniert gemäß der physiologischen Insulinanflutung: das Insulin erreicht zuerst die Leber dann die Peripherie. Ein weiterer Vorteil ist das Vermeiden vom subkutanen Insulindepot mit seiner retardierten Absorption und höher inter- und intraindividuellen Variabilität. Somit wird eine normnahe Blutzuckerregulation bei weitgehender Vermeidung von Hypoglykämien ermöglicht. Diese Methode ist bei echte subkutane Insulinresistenz sowie bei schweren Hypoglykämien und extremer Glukosefluktuation trotz aller konventionellen Methoden indiziert. Trotz all dieser Indikationen werden mit der intraperitonealen Applikation weltweit nur 100 Patienten und Patientinnen behandelt, in Deutschland sind es 69.

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Sport fördert die Glukoseaufnahme in den Muskel – aber wie?

Vortrag: Sport und die Glukoseaufnahme in den Muskel von Maximilian Kleinert Ph.D.

Es ist lange bekannt, dass Sport einen positiven Einfluss auf den Glukosestoffwechsel des Körpers hat. Ca. 80% der vom Körper aufgenommenen Glukose wird vom Muskelgewebe aufgenommen. Nach Zuckeraufnahme schüttet der Körper Insulin aus, welches wiederum in der Muskelzelle den vermehrten Einbau von GLUT4-Transporter in die Zellmembran fördert. Über diesen Transporter kann Glukose vom Blutstrom in die Muskelzelle wandern. Aufgrund der Insulinresistenz ist die muskuläre Glukoseaufnahme bei Patienten mit Diabetes signifikant verringert.

Welche Rolle spielt nun der Sport?
Es ist bekannt, dass durch Sport die Translokation des GLUT4-Rezeptors und auch die Glukoseaufnahme in den Muskel gesteigert werden kann. Dieser Effekt ist unabhängig von Insulin – d.h. es gilt sowohl für Gesunde, als auch für Patienten mit Diabetes.

Ein Forschungsziel der Arbeitsgruppe von Herrn Dr. Kleinert ist herauszufinden, wie die sportinduzierte Glukoseaufnahme reguliert wird. Da sowohl Insulin, als auch Sport schnell die Glukoseaufnahme in den Muskel fördern, konzentriert sich die AG vorwiegend auf schnell ablaufende posttranslationale Mechanismen, insbesondere auf Phosphorylierungen (Humphrey et al. Trends Endocrinol Metabol 2015)

In einer globalen Phosphoproteomanalyse des menschlichen Skeletts konnte gezeigt werden, dass durch Sport über 1.000 regulierte Phosphorylierungen stattfinden, 90% davon waren vorher nicht bekannt (Hoffman et al. Cell Metab 2015).

Dies ist ein erstaunliches Ergebnis, welches aufzeigt, dass es hinsichtlich molekularer Stoffwechselpathomechanismen noch sehr viel zu entdecken gibt und wir uns in der Zukunft auf weitere spannende Erkenntnisse freuen dürfen.

Ramin Rohkzan

Die Rolle des ZNS in der Entwicklung von Typ-2-Diabetes

Dass Insulin nicht nur an den Körperzellen in Muskeln, Fett und Leber wirkt, sondern auch im Gehirn, ist seit einiger Zeit bekannt. Mit Hilfe von Insulinrezeptoren, die sich in vielen Gehirngebieten, wie dem Hypothalamus, befinden, entfaltet das Hormon hier seine Effekte auf das Essverhalten, den Energie- und den Glukosehaushalt. Im Typ-2-Diabetes ist es nachgewiesen, dass es auch im Gehirn zu einer Insulinresistenz kommen kann, die sich negativ auf den Blutglukosespiegel auswirkt.  Prof. Dr. med. Heni hat im Rahmen des DDG-Kongresses das Thema der zerebralen Insulinresistenz behandelt.

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Basalinsulin – Nur noch einmal pro Woche?

Basalinsuline sind aus der heutigen Diabetestherapie nicht mehr wegzudenken. Sowohl ein 9-jähriger Junge mit Typ-1-Diabetikes, als auch eine 85-Jährige mit fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes sind auf Basalinsuline angewiesen. Daher werden kontinuierlich neue Insulinanaloga mit immer längerem Wirkungsprofil entwickelt. Doch welchen Vorteil hat die immer längere Wirkung der Insuline? Und wie schafft man es, ein basales Insulin über eine ganze Woche wirken zu lassen?

Dr. Andreas Liebl (Fachklinik Bad Heilbrunn) stellte die Benefits der verlängerten Insulinwirkung dar. Tatsächlich wurde in einer kürzlich publizierten Metaanalyse von Rebecca S. Holmes [1] herausgefunden, dass die längere Wirkung neuerer Basalinsuline wie Degludec oder Detemir im Vergleich zu Glargin U100 zwar keine signifikante Verbesserung bei Einstellung des Blutzuckers oder des HbA1c zur Folge hat, allerdings die Patienten bei den neueren Insulinen weniger Hypoglykämien erlitten.

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Enteroviren und Typ 1 Diabetes

In seinem Vortrag „The insulin granule as a key target of autoimmunity in type 1 diabetes“ ging K. Knoch (DZD Deutsches Zentrum für Diabetesforschung) auf die Korrelation von Enteroviren und Typ-1-Diabetes mellitus ein.

Eine Korrelation zwischen Enteroviren und Typ-1-Diabetes steht momentan unter Diskussion: Im Menschen könne der Enterovirus nicht im exogenen Gewebe replizieren, daher bliebe nur die β-Zellen.

Die Coxsackieviren B (CVBs) gehören zu den möglichen Umweltfaktoren, die an der Pathogenese des Typ-1-Diabetes beteiligt sind. Faktoren der cap-unabhängigen Übersetzung in β-Zellen spielen auch bei der Translation von Insulingranulatkomponenten eine Rolle. Insbesondere die CVB-Infektion von β-Zellen reduziert stark die Speicherung und Freisetzung von Insulingranulaten.

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Bedeutung von Insulin im Gehirn

Mich persönlich hatte besonders der Vortrag von Herrn Heni über die Bedeutung von Insulin im Gehirn interessiert. Normalerweise wird v.a. über die Wirkung von Insulin im GI-Trakt geredet, obwohl es lange bekannt ist, dass Diabetes und Gehirn zusammenhängen. In dem Vortrag von Dr. Heni, der während des Kongresses der DDG den Ferdinand-Bertram Preis erhalten hat, wurde den Teilnehmern dieses Thema näher gebracht.

Die Wirkung von Insulin im Gehirn wurde anhand einer Studie mit nasaler Insulingabe bei norm- und übergewichtigen Probanden beleuchtet. Mittels MRT konnte ihre Wirkung dosisabhängig in verschiedenen Gehirnarealen (Gyrus fusiformis, Hypothalamus, Hippocampus, Präfrontallappen) nachgewiesen werden. Es konnte gezeigt werden, dass bei insulinresistenten Probanden (=Übergewichtigen) im Gehirn keine Insulinwirkung hervorgerufen wird. Dafür wurden bei gesunden Probanden durch die nasale Applikation von Insulin der Stoffwechsel angekurbelt, die endogene Glukoseproduktion in der Leber reduziert und die Glukoseaufnahme in den Muskel stimuliert.

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Medallien, Ehrungen und Insulin als Nasenspray

Was gibt es motivierenderes für junge Studenten als zu sehen, was man nach dem Studium Vielfältiges mit Wissen und Motivation erreichen kann? Dass Forschung nicht nur Laborarbeit ist, sondern auch die Vernetzung von Ärzten und Ärztinnen, Labormitarbeitern, Chemikern und vielen anderen Mitarbeitern auf der ganzen Welt?

Auf dem diesjährigen Diabetes-Kongress wurden am Freitag unter anderem die Paul-Langerhans-Medaille, der Ferdinand-Bertram-Preis, die DDG-Ehrennadel in Gold und viele weitere Preise verliehen. Prof. Dr. med Martin Heni, der als Facharzt für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Tübingen tätig ist, wurde dieses Jahr mit dem Ferdinand-Bertram-Preis ausgezeichnet. Er beschäftigt sich vorrangig mit der Wirkung und dem Metabolismus von Insulin im menschlichen Gehirn.

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Hustenstiller oder Antidiabetikum? – Eine Frage der Blut-Hirn-Schranken Permeabilität

Dextromethorphan ist ein Wirkstoff, der in vielen OTC-Produkten zur Linderung von Reizhusten verwendet wird. Doch zeigte sich zusätzlich auch eine protektive Wirkung auf das Pankreas sowie insulinsekretionssteigernde Effekte. Dieser Thematik widmete sich Frau Otter in den freien Vorträgen mit dem Themenschwerpunkt „Typ-1 Diabetes und Gestationsdiabetes“.

Beim Dextromethorphan und seinem aktiven Metaboliten Dextrorphan handelt es sich aus pharmakologischer Sicht um einen zentralwirksamen nichtkompetitiven Antagonisten des NMDA-Rezeptors. Dieser bewirkt eine Hemmung des Hustenreizes, jedoch ist auch eine psychotrope Wirkung in höheren Dosierungen bekannt, welche das Risiko eines Abusus birgt. Diese Substanzen sind aufgrund der positiven Wirkungen auf das Pankreas ein interessantes Forschungsfeld. Das Ziel von Frau Otter ist daher Derivate ausfindig zu machen, die eine geringe Blut-Hirn-Schranken Permeabilität aufweisen, unter Beibehaltung der protektiven sowie insulinsekretionssteigernden Effekte. Es kristallisierten sich in ihren Versuchen schon einige Substanzen heraus. So veranschaulichte Frau Otter in ihrem Vortrag Ergebnisse ihrer gegenwärtigen Leitsubstanz, welche positive Ergebnisse nicht nur im Mausmodell, sondern auch bei humanen Langerhans-Inseln aufwiesen.

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