SGLT-2 Hemmer bei Typ-1-Diabetes – Eine Diskussion über das Pro und Contra

Der Zusatznutzen von SGLT-2 Hemmern beim Typ-2-Diabetes ist bekannt, gilt dies jedoch auch bei der Therapie des Typ-1-Diabetes? Unter anderem widmete sich dieser Frage das Symposium „Praxisrelevante aktuelle Themen zur Therapie des Diabetes“.

Zunächst wurden von Herrn Professor Danne die vielfältigen positiven Einflüsse der SGLT-2-Hemmer auf den Krankheitsverlauf von Menschen mit Typ-1 Diabetes aufgezeigt. Neben den viel diskutierten Mikroangiopathien möchte er ein stärkeres Augenmerk auf ein geringeres Risiko für Makroangiopathien richten, welche letzendlich tödlich sein können. So führt Dapagliflozin nicht nur zu einer merklichen Steigerung der Lebensqualität der Patienten, sondern auch zur Senkung des kardiovaskulären Risikos. Weiterhin führt Dapagliflozin u.a. zu einer Senkung des Übergewichts, der Glucosevariabilität und des HbA1c-Wertes ohne dabei zu erhöhten Hypoglykämieraten zu führen. Jedoch lässt Professor Danne nicht außer Acht, dass auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten könen, wie eine Erhöhung des Risikos einer diabetischen Ketoazidose.

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Stoffwechselkontrolle bei Peritonealdialyse-Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um die häufigste Ursache einer terminalen Niereninsuffizienz in den Industrienationen der vergangenen zehn Jahren. In Ihrem Vortrag „Diabetestherapie bei eingeschränkter Nierenfunktion und Dialysebehandlung“ erläutert PD Dr. Martina Guthoff Besonderheiten in der Stoffwechselkontrolle von Peritonealdialyse-Patientinnen und Patienten.

Die terminale Niereninsuffizienz stellt durch die reduzierte renale Gluconeogenese und die erhöhte Insulinresistenz aufgrund von Urämie, Anämie, Azidose und chronischer Inflammation eine Herausforderung in der Glukosekontrolle dar. Der HbA1c-Wert ist aufgrund von Anämie und Urämie falsch niedrig, so dass die Aussagekraft als Therapiemarker eingeschränkt ist. Generell werden bei terminaler Niereninsuffizienz nach KDIGO und DDG höhere HbA1c-Werte u.a. aufgrund des erhöhten Hypoglykämie-Risikos bei reduzierter Insulin-Clearance angestrebt. Eine Alternative zum Monitoring der Stoffwechselkontrolle stellen CGM/FGM-Technologien dar, die formal nicht bei Dialyse-Patienten zugelassen sind und die schnellen Blutglukose-Änderungen in diesem Patientenkollektiv nicht immer gerecht werden können.

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Auf dem Sofa, aber mittendrin

Der erste vollständig digitale Diabetes-Kongress bot die seltene Gelegenheit, ernsthaft ĂĽber das nachzudenken, was Sie an klassischen – analogen – Kongressen schon immer störte. FĂĽr manche waren es die schmerzenden FĂĽĂźe nach einem langen Tag zwischen Kongressräumen und Ausstellungen auf totschicken, aber unbequemen Schuhen. FĂĽr andere der Kaffee an der Hotelbar, der noch nicht an die hauseigene Kaffeemaschine heranreichte. Und anderen schmerze der RĂĽcken nach der zweiten Nacht auf viel zu weichen Hotelmatratzen – von der viel befahrenen Kreuzung hinter unzureichend isolierenden Fenstern ganz zu schweigen.

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Diabetes, Ernährung und Kultur: Wo besteht der Zusammenhang?

Bei dem diesjährigen Diabetes Kongress konnte ich mehrere Einblicke gewinnen, wie ausschlaggebend die Ernährungstherapie bei Diabetes mellitus ist. 

Besonders in Erinnerung geblieben ist mir der Vortrag „Aspekte der Ernährungstherapie in anderen Sprach- und Kulturräumen“ von Frau Faize Berger.

Es wird klar, dass in bestimmten Bevölkerungsgruppen eine höhere Prävalenz besteht, an Diabetes mellitus zu erkranken. Bezüglich der Ernährungsempfehlungen bei unterschiedlichen Kulturen spielen beispielsweise die auseinandergehenden Vorstellungen der Portionsmustern, Essenzubereitungen, Essengewohnheiten und die Wahl der Lebensmittel eine große Rolle. Eine kultursensible Ernährungsberatung kann bei der Ernährungsempfehlung eine gute Hilfe sein und sollte wenn möglich in Betracht gezogen werden. Aber auch bestimmte Zubereitungstechniken haben zum Beispiel gemischte Einflüsse auf Diabetes mellitus. (Vortrag Faize Berger) 

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Nicht jeder ist gleich: Erste Biomarkerstudie in den neuen Diabetes-Subtypen

T1D und T2D – bald nicht mehr aktuell? Vielfach thematisiert wurde auf dem diesjährigen Online-Kongress der DDG die im Jahr 2018 von Ahlqvist et al. publizierte neue Klassifizierung des manifesten Diabetes in fünf Diabetes-Subtypen basierend auf sechs Clustervariablen. Diese neuen fünf Subtypen umfassen den SAID, severe autoimmune diabetes (Personen, die aktuell als T1D oder LADA klassifiziert sind) und unterteilen Personen mit aktueller Diagnose des T2D in SIDD, severe insulin-deficient diabetes, SIRD, severe insulin-resistant diabetes, MOD, mild obesity-related diabetes und MARD, mild age-related diabetes. Dass sich diese fünf Subtypen in ihrem Risiko für Diabetes-assoziierte Komplikationen unterscheiden, konnte bereits gezeigt werden.

Professor Dr. Christian Herder stellte sich mit seiner Arbeitsgruppe am Deutschen Diabetes-Zentrum Düsseldorf nun die weiterführende Frage, ob es Biomarker der Inflammation gibt, in denen sich die Subgruppen unterscheiden und die dann auch die Unterschiede in der Progression der Komplikationen erklären können. Basierend auf Querschnittsdaten der multizentrischen longitudinalen Deutschen Diabetes-Studie konnte Herder an 414 Personen mit neu-diagnostiziertem Diabetes und Messwerten zu 74 Biomarkern der Inflammation folgende Erkenntnisse teilen: Die neuen Diabetes-Subtypen unterscheiden sich in vielen Biomarkern der Inflammation, mit den höchsten Biomarker-Konzentrationen in Personen mit SIRD und niedrigsten Konzentrationen in Personen mit SIDD. Das deutet darauf hin, dass die subklinische Inflammation relevanter für die Insulinresistenz als für die Insulindefizienz sein könnte.

Interessanterweise zeigte sich nach einer zusätzlichen Adjustierung der durchgeführten paarweisen Vergleiche der Biomarker-Konzentrationen zwischen den Diabetes-Subtypen mit den Cluster-Variablen keine klare Differenzierung zwischen SAID, also aktuell Personen mit T1D sowie MARD und MOD, den beiden größten Gruppen mit Personen mit T2D.

Weitere Studien müssen nun zeigen, ob die dargestellten Unterschiede in den Biomarkern der Inflammation auch erklären können, warum sich das Risiko für Diabetes-assoziierte Komplikationen zwischen den Subgruppen unterscheidet, so schlussfolgerte Herder.

Katharina Weber

Der multimorbide Patient – Diabetologie und Kardiologie Hand in Hand

Vormals ausschließlich der Diabetologin und dem Diabetologen zur Verfügung stehende Medikamente nehmen zunehmend Einzug in die medikamentöse Therapie kardiologischer Patientinnen und Patienten, auch unabhängig einer diabetologischen Vorerkrankung. Wie wichtig eine interdisziplinäre Zusammenarbeit und Austausch zwischen beiden Fachdisziplinen und womöglich sogar die Etablierung einer neuen Fachrichtung, des „kardio-metabolischen Diabetologen“ ist, wurde anschaulich von Frau Professor K. Schütt sowie Herrn Professor S. Jacob aufgezeigt. 

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PRO Telemedizin – wie der Corona-Lockdown die Vorteile einer Videosprechstunde deutlicher gemacht hat

Katheterwechsel notiert, Basalrate vermerkt, alle Blutzuckerwerte aufgeschrieben, auch nachts – das war mal Diabetologie in der Pädiatrie, das analoge Blutzucker-Tagebuch.

Jetzt ist es anders – viele Kinder in Deutschland tragen ein RT-CGM (Real-Time Continuos Glucose Monitoring). Die Daten werden in einer Software ausgewertet. Das klingt erstmal gut, bringt aber auch eine neue Herausforderung mit sich – Patientinnen und Patienten und deren Familien und natürlich auch wir Ärztinnen und Ärzte müssen Kurven und Statistiken verstehen können, die automatisch generiert werden.

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Mikrobiommodulation: Konzept oder Evidenz?

Das Mikrobiom ist in den letzten Jahren in den Fokus der Wissenschaft gerĂĽckt. Studien konnten u.a. bereits zeigen, dass metabolische Störungen – wie sie bei Diabetes mellitus auftreten – mit einer intestinalen Dysbiose assoziiert sind (Gurung et al. 2020 EBioMedicine). Trotz der hohen Anzahl an bereits veröffentlichen Publikationen sind nach wie vor viele Fragen ungeklärt, wie zum Beispiel die genaue Rolle ernährungsbasierter Modulatoren.

Einen guten Einblick lieferte der Vortrag von Professor Dr. med. Christian Sina. Besonders spannend waren hier die aufgeführten Ergebnisse durch den Einsatz von Parabiotika. In einer RCT mit Reizdarmpatienten konnte eine Verbesserung der Symptomatik durch die Einnahme von hitzeinaktiviertem B. bifidum erreicht werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass positive Effekte nicht nur mit dem lebenden Bakterium assoziiert sind, sondern dass zusätzlich noch andere Aspekte, die im Zusammenhang mit diesen Bakterien auftreten, eine entscheidende Rolle spielen (Andresen et al. 2020 Lancet Gastro & Heptat).

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Diabetes und die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) – eine interdisziplinäre Herausforderung

Diabetes ist eine multifaktorielle Krankheit, welche die Zusammenarbeit verschiedener Fachbereiche fordert. Tritt diese in Kontext mit weiteren Komorbiditäten auf, wird die Behandlung zu einer interdisziplinären Herausforderung.

Zum Eingang müssen wir uns allerdings die Frage stellen: „Was ist anders bei pAVK-Patientinnen und Patienten mit Diabetes?“ Patienten mit Diabetes haben ein drei bis viermal höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Dazu kommt meist eine Vorstellung in einem höheren Stadium. Besonders schwierig wird es durch einen raschen Progress und weniger eindeutige
Symptome. Genau deshalb benötigt man eine gute Zusammenarbeit von verschiedenen Disziplinen, wie der Diabetologie, Innerer Medizin, Radiologie, Infektiologie, aber auch der Gefäßchirurgie, um dem Patienten das bestmögliche Outcome zu gewährleisten.

Am Beginn der Behandlung steht die Diagnose. Diese kann durch die symptomatische Einteilung nach Fontaine oder der symptomatisch/funktionellen Einteilung nach Rutherford erfolgen. Nach der Schwere der pAVK wird dann schließlich auch die Behandlung festgelegt. Hier startet die interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Der Zustand der Arterien im Bein wird durch einen Radiologen beurteilt. Nun muss gemeinsam mit ihm entschieden werden, welche Behandlung am besten geeignet ist. Die obersten Ziele sind den Einstrom zu verbessern, die Gehstrecke zu verlängern und nach Möglichkeit die bedrohte Extremität
zu erhalten. Das Ärzteteam muss also zwischen verschiedenen  Behandlungsprinzipien auswählen. Es heißt also endovaskulär vs. chirurgisch vs. konservativ. Schon in dieser Entscheidung ist die gute und
flüssige Zusammenarbeit von drei Fachbereichen erforderlich. Natürlich stehen auch danach immer noch individuelle Schritte in jedem weiteren Behandlungsweg an. In der endovaskulären Behandlung, z.B. Aufweitung des Gefäßes, die Art des zu benutzenden Ballons, die Einlage eines Stents oder in der chirurgischen Intervention, die Ausdehnung des Bypasses, die Wahl des Materiales zwischen eigener Vene oder eines künstlichen Interponats, um nur einige Punkte zu nennen. Des Weiteren bedarf es
auch bei chronisch auftretenden Wunden oder bei Infektionen des eingesetzten Materials den Einsatz weiteren Personals, beispielweise aus der Infektiologie und der Chirurgie, für die optimale Antibiotikatherapie und Wundbehandlung. Schon an diesen kleinen Auszügen der Behandlung sehen wir, wie notwendig die gute interdisziplinäre Zusammenarbeit bei Patienten mit Diabetes ist.

Zum Schluss müssen wir uns nur noch die Frage stellen: „Schaffen wir das auch schon in unseren Kliniken?“

Juan Dikou

Mit angezogener Handbremse fahren – autoimmunen Typ-1-Diabetes ausbremsen

Im Typ-1-Diabetes werden die insulinproduzierenden beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse vom Immunsystem zerstört. Die Immunpathogenese kennzeichnet eine hohe Infiltration von T-Zellen, insbesondere cytotoxische T Lymphozyten (CTL). Diese CTLs sind antigenspezifisch von antigen-präsentierenden Zellen aktiviert worden. Für gewöhnlich gewährleisten tolerogene Prozesse des Immunsystems, dass T Zellen nicht durch Autoantigene von aktiviert werden. Teil dieser immunregulatorischen Vorgänge sind regulatorische T-Zellen (Tregs). Auch sie sind antigenspezifisch, inhibieren jedoch lokal das Immunsystem.

In ihrem interessanten Beitrag nahm Dr. Carolin Daniel vom Helmholtz Zentrum München diesen Mechanismus in den Fokus. Sie beschrieb, dass eine hohe Frequenz an insulinspezifischen Tregs in den Langerhans-Inseln mit einem langsameren Voranschreiten der Krankheit assoziiert ist. Folglich ist der Ansatz, solche Tregs als immunmodulatorische Therapie zu generieren. Dazu eignen sich naive T-Zellen am besten, denen unter nicht-inflammatorischen Bedingungen Insulin präsentiert wird.

Für die translationale Forschung nutzt ihre Gruppe ein humanisiertes Mausmodell, das heißt Mäuse, dessen zuvor abgetötetes Knochenmark durch menschliche Zellen rekonstituiert wurden. Im Experiment konnten vermehrt insulinspezifische Tregs in vivo nachgewiesen werden.

Als wichtigen intrazellulären Marker für Tregs führte sie den Vortrag zum Transkriptionsfaktor Forkhead-Box-Protein P3 (FoxP3). Die FoxP3-Expression wird unter anderem durch die Methylierung der Genregion „conserved non-coding sequence 2“ (CNS2) des FoxP3-Gens reguliert. Als weitere Option zur Regulation der FoxP3-Expression, und damit der Stabilität von Tregs, führte die Referentin micro-RNA auf. Sie hat mehrere Beispiele gezeigt, die die FoxP3-Expression auf post-transkriptioneller Ebene verstärkt haben, indem entsprechende micro-RNAs gezielt gehemmt wurden.

Insgesamt hat Dr. Daniel in ihrem Vortrag auf spannende Weise gezeigt, dass es für manche Erkrankungen sinnvoll sein kann, Immunreaktionen zu hemmen. In der Klinik wird das längst angewandt, allerdings auf systemischer Ebene. Das kann negative Auswirkungen auf den Schutz vor Infektionen oder gar Krebs haben. Mit diesem gezielten Therapieansatz würde man nicht mehr mit Kanonen auf Spatzen schießen. Für meine eigene Forschung als naturwissenschaftlicher Doktorand ist das besonders relevant, denn ich arbeite daran, die initialen Prozesse der Immunpathogenese vom Typ-1-Diabetes zu verstehen. Gerade hier spielt die Generierung von Tregs in der Peripherie eine entscheidende Rolle.

Martin Borgmann