Die Alpha-Zelle – endlich verständlich. Und warum sie heute und in Zukunft eine Rolle spielt.

Blogeintrag zum Vortrag von Prof. Dr. med Thomas Forst

Wenn es um den Diabetes geht, so fällt einem medizinisch bewanderten Menschen wohl zunächst die Betazelle ein. Sie ist ein essentieller Bestandteil der Langerhansschen Inseln des Pankreas und setzt das Insulin frei. Steigt der Blutzuckerspiegel, so steigt die Insulinfreisetzung, zumindest beim Gesunden. Beim Typ-1-Diabetiker fehlt diese Reaktion und beim Typ-2-Diabetiker wird aufgrund seiner Insulinresistenz mehr Insulin freigesetzt. Soweit nichts Neues. 

Doch woran man nicht direkt denkt, ist die Alphazelle. Sie ist zwar alles andere als das Alpha-Tierchen in der Bauchspeicheldrüse, ihre Rolle ist dennoch hochrelevant. 

Die Alphazelle setzt bei niedrigen Blutglukosespiegeln Glukagon frei. Dieses Hormon bewirkt eine Glukoseproduktion in der Leber, sodass Hypoglykämien vermieden werden. Zudem bewirkt Glukagon ein Ankurbeln des Energieverbrauchs in Fettzellen, es senkt den Appetit im zentralnervösen System, hat aber auch schlechte Wirkungen am Herzen, da die Herzfrequenz gesteigert wird. 

Die Glukagonfreisetzung wird jedoch durch seine Nachbarzelle, die Betazelle, reguliert. Sobald Glukose die Betazelle zur Insulinausschüttung anregt, wirkt das Insulin in höchsten Konzentrationen an der Alphazelle und hemmt die Freisetzung von Glukagon. Alpha- und Betazellen sind also Gegenspieler, doch die Betazelle gibt den Ton an. 

Soweit die Physiologie. Aber warum könnte die Alphazelle von so großer Relevanz bei der Therapie des Diabetes sein?

Im Fall des Typ-1-Diabetikers ist die Rolle schnell einleuchtend. Die Betazelle wird im Zuge der Krankheit zerstört. Bildlich gesprochen fehlt also der Tongeber der Alphazelle und somit das Glukagon, das den Menschen vor Hypoglykämien schützen soll. 

Eine therapeutische Idee ist nun, ein bihormonales artifizielles Pankreas zu erzeugen, indem sowohl Insulin als auch Glukagon entsprechend der CGM-Messung appliziert werden. In Studien war so eine bessere Blutzuckereinstellung möglich, weil das Hypoglykämierisiko quasi auf Null gesenkt werden konnte. Wir können also anscheinend hoffnungsvoll sein. 

Beim Typ-2-Diabetiker ist die Sache ein wenig komplexer. Paradoxerweise sind die postprandialen Glukagonspiegel bei solchen Patienten erhöht. Dies trägt wesentlich zum erhöhten Blutglukosespiegel bei, nämlich rund 50%. 

EInige Medikamente haben nun Einfluss auf das Glukagonsystem. DPP4-Hemmer führen zum Beispiel dazu, dass der Blutglukosespiegel postprandial abfällt. Doch dies wird nicht über eine Stimulation der Betazelle und folglich einer Insulinausschüttung erreicht, sondern über eine Hemmung der Alphazelle. So wird verhindert, dass die Alphazelle Glukagon ausschüttet und Glukose produzieren lässt. 

SGLT-2-Hemmer hingegen erhöhen die Glukagonsekretion. In Kombination mit DPP4-Hemmern jedoch wird eine reduzierte Glukagon-Freisetzung erreicht und somit ein Absinken der Blutzuckerspiegel. Doch das Glukagon hat nicht nur schlechte Wirkungen beim Typ-2-Diabetiker. Es wirkt, wie bereits angesprochen, appetithemmend und erhöht den Energieumsatz der Fettzellen. 

Bei der Kombination eines GLP1-Rezeptor-Agonisten mit einem Glukagon-Rezeptor-Agonisten konnten erstaunliche Effekte erzielt werden. Durch diese bihormonale Stimulation des GLP1-Glukagon-Koagonisten wurde zum einen eine Reduktion der Blutglukosespiegel erreicht, was als Effekt des GLP1-Rezeptor-Agonisten zu werten ist. Zum anderen konnte eine Reduktion des Körpergewichts erreicht werden, was dem Glukagon-Rezeptor-Agonisten zuzuschreiben ist. Das Fettgewebe konnte dabei nicht nur viszeral und subkutan reduiziert werden, sondern auch in der Leber, was ein interessanter Effekt im Hinblick auf die Therapie der NASH sein dürfte. Doch darüber hinaus wurde in der Kombination der Präparate eine Wiederherstellung der Wirksamkeit von Leptin ermöglicht. Dieses Antiadipositashormon wirkt beim übergewichtigen Menschen in der Regel nicht, da dieser resistent zu sein scheint. Was für ein Effekt also! 

Auch hier dürfen wir nun vielleicht optimistisch sein, der Koagonist befindet sich wohl aktuell in einer Phase-3-Studie. 

Die Bedeutung der Alphazelle im Hinblick auf Therapiemöglichkeiten ist nun hoffentlich ein bisschen verständlicher. Sie ist zwar also kein Alpha-Tier, aber tierisch wichtig im Konzept von bi- oder multihormonalen Therapiekonzepten beim Diabetes mellitus.

Felix Richtering

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